Araştırmacılar, kanser hücrelerinin büyümesini engellemek için yeni yollar ararken oldukça zorlandıklarını belirtiyor. Tümör hücreleri binlerce proteine dayanırken, bu proteinlerin sadece birkaç tanesi kanseri güvenli ve etkili bir şekilde tedavi edecek ilaçlarla hedeflenebilir. Ancak Scripps Araştırma ve Harvard-MIT Broad Enstitüsü’ndeki bir ekip, birden çok kanseri etkileme olasılığı en yüksek olan yeni ilaç hedeflerini belirlemek için yeni bir yöntem geliştirdi.
Nature Chemical Biology dergisinde 2 Ekim 2023 tarihinde yayınlanan araştırma, 13.000’den fazla olası ilaç hedefini değiştirmek için hassas bir gen düzenleme yaklaşımı kullandı ve hangi düzenlemelerin hücre büyümesini etkilediğini görmek için deneyler gerçekleştirdi. Bu verileri kimyasal proteomik bilgilerle birleştirerek, daha önce takip edilmemiş birçok olası ilaç hedefi belirlendi.
Araştırmanın kıdemli yazarı Benjamin Cravatt, “Bu yaklaşım, binlerce farklı protein sitesinin kanser hücre büyümesini en çok etkileyenler hakkında önceden klinik bilgiler sağlıyor.” diyor.
Son on yılda, araştırma kimyagerleri ve ilaç şirketleri, tüm insan proteinlerinin çeşitli kombinasyonlarıyla oluşan yirmi amino asitten biri olan sisteinlere kalıcı olarak bağlanan bir ilaç sınıfından heyecanlanmıştır. Sisteinlerin benzersiz tepkisel kimyası, onları kolay ve ideal ilaç hedefleri yapmaktadır. Ancak insan proteinlerinin arasına dağılmış yüz binlerce sistein olduğundan, hangilerinin ilaçlarla hedeflenmesi gerektiğini daraltmak son derece zordur. Kanser hücre büyümesi için kritik olduğu belirlenmiş birkaç bin protein bile, hala 13.000’den fazla sistein içermektedir.
Bu araştırmada, Li, Cravatt ve diğer araştırmacılar, daha önce kanser hücre hayatta kalımıyla ilişkilendirilmiş 1.750’den fazla genin üzerindeki 13.800 noktayı düzenlediler. Her bir düzenleme bir sisteine odaklandı. Daha sonra, mutasyona uğramış kanser hücrelerinin büyüme yetenekleri test edildi. Ayrıca, bu sisteinlerin farmakolojik olanaklarını gösteren yeni verilerle sonuçlar birleştirildi. Sonuç olarak, düzenlenen yaklaşık 160 sisteinin kanser hücre büyümesini etkilediği ve bu sisteinlere bağlanan ilaçların potansiyel olarak kanserin tedavisinde kullanılabileceği bulundu.
En büyük etkileri olan düzenlemeler arasında kanser bağımlılık protein TOE1’in değişikliği bulunuyor. TOE1’in hücrenin RNA moleküllerinin uçlarını düzenlemede önemli bir rol oynadığı bilinmesine rağmen, daha önce kanser ilaç hedefi olarak incelenmemişti. Bununla birlikte, Li ve Cravatt’ın ekibi, kanser hücrelerinin “Achilles topuğu” olarak hedeflenmesi için küçük moleküllerin kullanılabileceğini gösterdi.
TOE1’e yönelik bir ilacın insan hastalarında kullanışlı olup olamayacağını göstermek için daha fazla araştırmaya ihtiyaç duyulmakla birlikte, ilk sonuçlar sistein düzenlemesinin ilaç hedeflerini tahmin etmede etkili olduğunu göstermektedir.
Araştırmacılar, deneylerinde ortaya çıkan diğer yeni hedefleri de takip etmeyi planlamaktadır. Ayrıca, kanserden başka hastalıklarda da farmakolojik olarak etkili sisteinlerin çalışılması için yeni kimyasal genetik yaklaşımların geliştirildiğini belirtmektedir.
Bu çalışma Ulusal Sağlık Enstitüleri (NIH), Damon Runyon Kanser Araştırma Vakfı, Jane Coffin Childs Fonu, Mark Kanser Araştırma Vakfı ve Howard Hughes Tıp Enstitüsü tarafından desteklenmektedir.